前情提要：一例以父母近亲结婚、性早熟、高血压、低钾血症和双侧肾上腺增粗为主要表现的青年患者，患者生化检查不典型：ACTH轻度升高，醛固酮水平也不低。（点击查看：病案疑云丨矮个男青年性早熟、高血压、低钾血症和双侧肾上腺增粗背后的真相）

诊断思路：患者因青少年起病高血压就诊，伴有低钾血症和代谢性碱中毒，RAAS系统检查提示肾素活性降低、醛固酮/肾素比值（ARR）升高，影像学可见双侧肾上腺增粗，因此首选考虑原发性醛固酮增多症。但患者起病年龄较早，父母为近亲结婚，孕酮水平升高，双肾上腺弥漫增生。这些结果，提示先天性肾上腺皮质增生症（congenitaladrenalhyperplasia，CAH）的诊断。CAH中17α-羟化酶缺陷症和11β-羟化酶缺陷症可有血压升高17α-羟化酶缺陷症表现为性发育幼稚，与患者不符合。男性11β-羟化酶缺陷症常有儿童同性性早熟病史。追问病史，患者系第2胎第2产，足月顺产，出生时正常男性外阴。患者5～6岁开始出现阴毛和胡须生长，7岁时变声，当时身高超过同龄人(具体数值不详)。12岁身高停止增长。结合患者终身高矮小（低于父母遗传身高），既往有青春过早发育和生长加速病史，考虑存在未被发现性早熟，因此考虑11β-羟化酶缺陷症可能性较大。然而，虽然该患者临床指向明确，但实验室指标却存在很多矛盾。患者ACTH的水平为正常上限至轻度升高，且放免法测定的醛固酮升高，DHEAS不高，生化特征不典型。因此，我们完善了类固醇全套激素谱和基因检测。

进一步检查：

类固醇激素质谱法检测（图3）：11-脱氧皮质酮（11-Deoxycorticosterone，DOC)）pg/ml（参考值：＜pg/ml），11-脱氧皮质醇（11-Deoxycortisol）pg/ml（参考值：～pg/ml），雄烯二酮（Androstenedione）pg/ml（参考值：～pg/ml），17-羟孕酮3.4ng/ml（参考值：＜2.2ng/ml），醛固酮5.7ng/L（参考值：23.4～.8ng/L）。

图3患者类固醇激素谱显示11-脱氧皮质酮（DOC）、11-皮质醇、雄烯二酮堆积，醛固酮降低，提示11β-羟化酶功能缺陷

基因变异分析：获得患者及其父母知情同意后，采集患者和表型正常的父母外周血样本，提取基因组DNA，PCR扩增CYP11B1基因后测序，发现第8外显子的纯合错义变异c.TC，（p.LeuPro）父母该位点均为杂合变异（图4）。查阅千人基因组计划、ClinVar数据库、人类基因突变突变数据库，均未见该位点变异报道，根据美国医学遗传学与基因组学会（ACMG）指南，该基因变异的致病性分析为Ⅲ类，即临床意义未明。经PolyPhen-2软件预测该变异极可能致病（致病性相关分数1.）；Provean软件预测该变异为影响蛋白功能的有害变异（影响分数为-5.88）。

图4患者（A）及其父亲（B）、母亲（C）CYP11B1基因测序图（部分序列）。A：c.TC，纯合变异，p.LP；B、C：该位点均杂合变异；箭头所指位置为发生突变碱基位点

最终诊断：11β-羟化酶缺乏症。

治疗过程：予泼尼松5mg/d，1次/d，并逐渐停用降压和补钾药物。

预后：监测血压控制在/80mmHg，血钾可维持在4.0mmol/L左右。

怎么样，你猜对了吗？

诊治难点

患者因青年高血压、低钾血症就诊，辅助检查提示低肾素活性、高醛固酮，ARR比值升高，影像学可见双侧肾上腺皮质增生，容易误诊为原发性醛固酮增多症。

因DOC的堆积会导致放免法所测出醛固酮浓度远远大于真实值，会影响医师判断。

启示

对高血压、低血钾、双肾上腺增粗的患者，需仔细询问是否有性早熟的病史以除外11β-羟化酶缺陷症。

临床上若怀疑11β-羟化酶缺陷症的诊断，但醛固酮浓度高时，需考虑到测定方法不同对结果的影响。质谱法测定激素水平，基因诊断为确诊的金标准。

男性11β-羟化酶缺陷症患者，因肾上腺来源雄激素过多而抑制内源性促性腺激素的水平。中剂量地塞米松抑制试验的结果、雄烯二酮/睾酮比值、促性腺激素水平，有助于推测睾酮的来源。

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作者简介

黄奇彬

中国医医院内分泌科博士在读，师从伍学焱教授，主要从事下丘脑-垂体-性腺疾病研究

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